UCLouvain
"Des données récentes suggèrent qu'une réponse exacerbée du système immunitaire face au SARS-CoV-2 pourrait contribuer à l'aggravation des symptômes des patients placés en soins intensifs. Ce phénomène est bien connu des immunobiologistes. En effet, certains traitements d'immunothérapie du cancer visant à inhiber PD-1 et/ou CTL-4 ou à administrer des lymphocytes T autologues porteurs de récepteur chimérique (CAR-T cells) peuvent avoir des effets secondaires similaires à cet emballement de la réponse immunitaire, tels qu'une tempête cytokinique. Ces thérapies visent à restimuler les lymphocytes T CD8 dits « épuisés », qui se développent à la suite de la persistance d'un pathogène et de l'inflammation qu'il provoque, lors d'une infection virale chronique ou lors d'un cancer. Vu cette similitude entre les effets secondaires des traitements réactivateurs du système immunitaire et de la réaction de certains patients à l'infection par le SARS-CoV2, une identification du phénotype de lymphocytes T et des différents facteurs de transcription qu'ils expriment d'un patient à l'autre en fonction de son évolution clinique pourrait apporter des réponses sur les différentes évolutions observées et potentiellement sur les mécanismes impliqués dans l'évolution vers une forme sévère. Peu d'informations quant au phénotype des lymphocytes T produits chez les patients en réponse au SARS-CoV-2 ont été publiées. Il est possible que la réponse immune T que développe les patients dans un état modéré soit différente de la réponse des patients dans un état critique. Nous proposons de mener trois expériences afin de mieux définir les réponses immunitaires menées par les lymphocytes T CD8 et CD4 chez les patients atteints du SARS-CoV-2 et de comparer les patients dans un état modéré avec ceux dans un état critique. 1. Une analyse des lymphocytes T CD4 et CD8 par cytométrie en flux ciblant des combinaisons de marqueurs de surface combinés avec des facteurs de transcriptions ou des long ARN non-codants. Par comparaison avec nos résultats sur des lymphocytes T intra-tumoraux, cela permettra la caractérisation de l'état d'activation ou d'épuisement des lymphocytes T CD8 et de l'orientation de la réponse des lymphocytes T CD4 à différents stades du Covid-19. 2. Une mesure des paramètres pro et anti-inflammatoire dans le sérum sera réalisée, principalement par ELISA, afin de comparer l'état inflammatoire des différents patients. 3. Une analyse plus approfondie du transcriptome des lymphocytes T CD4 et CD8 non-naïfs par RNA-seq permettra de comparer les niveaux d'expression des ARNm et lncRNA. Cette analyse des mécanismes de défaillance du système immunitaire face au SARS-Cov2 permettra à terme de dégager des pistes thérapeutiques ou de pronostic. Elle sera également utile par sa comparaison avec la réponse immunitaire des patients cancéreux, ce qui constitue le cœur même des recherches de notre laboratoire."
Funding: submitted to FNRS
Publication References: 1. Gordon-Alonso M, Hirsch T, Wildmann C, van der Bruggen P.Galectin-3 captures interferon- gamma in the tumor matrix reducing chemokine gradient production and T-cell tumor infiltration. Nature Communications, 2017,8(1):793. Impact Factor: 12.124 / Citations: 22 2. Petit A.E., Demotte N., Scheid B., Wildmann C., Bigirimana R., Gordon-Alonso M., Carrasco J., Valitutti S., Godelaine D., and van der Bruggen P. A major secretory defect of tumour-infiltrating T lymphocytes due to galectin impairing LFA-1-mediated synapse completion. Nature Communications, 2016, 7:12242. Impact factor: 12.124 / Citations: 21 3. Demotte N, Bigirimana R, Wieërs G, Stroobant V, Squifflet JL, Carrasco J, Thielemans K, Baurain JF, Van Der Smissen P, Courtoy PJ, van der Bruggen P. A short treatment with galactomannan GM-CT-01 corrects the functions of freshly isolated human tumor-infiltrating lymphocytes. Clinical Cancer Research, 2014, 20(7):1823-33. Impact Factor: 8.722 / Citations: 22 4. Demotte N., Wieërs G., Van Der Smissen P., Moser M., Schmidt C.W., Thielemans K., Squifflet J.- L., Weynand B., Carrasco J., Lurquin C., Courtoy P.J., and van der Bruggen P. A galectin-3 ligand corrects the impaired function of human CD4 and CD8 tumor infiltrating lymphocytes and favors tumor rejection in mice. Cancer Research, 2010, 70: 7476-7488. Impact factor: 8.234 / Citations: 83 5. Demotte N., Stroobant V., Courtoy P.J., Van Der Smissen P., Colau D., Luescher I.F., Hivroz C., Nicaise J., Squifflet J.-L., Mourad M., Godelaine D., Boon T., and van der Bruggen P. Restoring the association of the T-cell receptor with CD8 reverses anergy in human tumor-infiltrating lymphocytes. Immunity, 2008, 28: 414-424. Impact factor: 20.579 / Citations: 123
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